Bij de ontwikkeling van de veiligheidssystemen van de nieuwe E-klasse was het doel om de meest voorkomende ongelukken te vermijden. De ingenieurs van Mercedes-Benz hebben zich dan ook voornamelijk gericht op de oorzaken van ernstige ongevallen zoals botsingen als gevolg van een te geringe afstand, te hoge snelheid, slaperigheid van de bestuurder, duisternis en het overschrijden van wegbelijning. De nieuwe E-Klasse is een auto geworden die zelf kan 'zien' en 'voelen' en naar aanleiding daarvan actief kan anticiperen, aldus Mercedes-Benz. Met daarnaast 'elektronische´ kreukelzones garandeert Mercedes de best mogelijke bescherming van inzittenden die het kan bieden. De veiligheidsassistentiesystemen van de E-klasse zoals die hieronder beschreven, zijn in de loop van 2009 ook beschikbaar voor de vernieuwde S-Klasse.
Active Highbeam Assist Boven de 55 km/h zorgt het Active Highbeam Assist er voor dat de koplampen zich automatisch aanpassen aan de rijomstandigheden. Het systeem detecteert middels een camera in de voorruit tegenliggers en ander verkeer dat verlichting voert. Op basis hiervan wordt de reikwijdte van de variabele bi-xenon koplampen aangepast, zodat andere weggebruikers niet worden verblind. Is de weg vrij, dan schakelt automatisch de grootlichtfunctie in. Active Highbeam Assist zorgt bovendien dat voetgangers, fietsers en obstakels tot 150 meter eerder gezien worden in vergelijking met conventionele verlichting.
Night View Assist Plus Night View Assist is een extra veiligheidsfactor bij het rijden in het donker en zal als optie leverbaar worden op de nieuwe E-Klasse. Dit systeem 'verlicht' de weg door middel van - voor buitenstaanders onwaarneembaar - infrarood licht. Het systeem focust zich daarbij in het bijzonder op voetgangers. Het beeld dat de camera's 'zien' wordt op het dashboard weergegeven. Nieuw voor Night View Assist is de extra markering die het systeem weergeeft bij de herkenning van personen in het zichtveld van de camera, nog ver voordat die met het normale ogen waarneembaar zijn. Night View Assist Plus vergroot - door middel van kaders om de personen op het beeldscherm - de attentiewaarde nog verder.
Lane Keeping Assist Meer dan een derde van alle ongevallen met dodelijke afloop in Duitsland heeft te maken met auto's die van rijbaan wisselen. Lane Keeping Assist is een feature die wederom door middel van een camera continu in de gaten houdt of de bestuurder tussen de wegmarkeringen blijft. Als de bestuurder een markering overschrijdt, gaat het stuurwiel voelbaar pulseren. Mercedes-Benz meldt met trots dat haar systeem verder gaat dan de traditionele oplossingen doordat het rekening houdt met het gedrag van de bestuurder. Het herkent namelijk bepaalde acties van de berijder. Zo geeft het bijvoorbeeld geen waarschuwing als er wordt geaccelereerd (inhalen, invoegen op de snelweg), bewust wordt ingestuurd of met kracht wordt geremd. Afhankelijk van de omstandigheden waarschuwt Lane Keeping Assist de bestuurder gedurende langere of kortere tijd. Bepalende factoren zijn daarbij van belang, zoals de breedte van de weg en of er een onderbroken of doorlopende markering wordt overschreden. Lane Keeping Assist wordt optioneel geleverd.
Speed Limit Assist Het optionele Speed Limit Assist brengt de bestuurder op de hoogte van de geldende maximum snelheid. De camera in de vooruit herkent ronde verkeersborden met snelheidsaanduidingen voorzien van rode rand. De aangegeven limiet wordt vervolgens weergegeven via het display in de snelheidsmeter van de auto. De bestuurder dient op eigen initiatief de actueel gereden snelheid aan te passen. De displayaanduiding verdwijnt of verandert zodra de maximum snelheid is opgeheven of gewijzigd. Speed Limit Assist werkt samen met het navigatiesysteem.
Attention Assist Dankzij sensoren is de nieuwe E-Klasse in staat de mate van bewustzijn van de bestuurder vast te stellen. De sensoren monitoren onder andere het gedrag van de bestuurder en de huidige rijomstandigheden. Naast langs- en dwarsversnellingen worden bijvoorbeeld ook de clignoteurbediening en pedaalbediening bewaakt, evenals externe invloeden zoals zijwind en oneffenheden in het wegdek. Attention Assist is zodoende in staat concentratieverlies en de mate van slaperigheid van de bestuurder vast te stellen. Jarenlang onderzoek heeft uitgewezen dat het stuurgedrag van slaperige bestuurders veranderd; kleine stuurfouten die meestal snel en abrupt worden gecorrigeerd. Daarom beschikt Attention Assist ook over een stuuruitslag-sensor. Het systeem herkent op deze manier gedrag dat wijst op slaperigheid. Daarop volgt een geluidsignaal en een visuele waarschuwing op het display. Het systeem wordt standaard geleverd op de nieuwe E-klasse.
PRE-SAFE (Brake) Het anticiperende veiligheidssysteem PRE-SAFE is wederom standaard op de nieuwe E-Klasse. Nieuw is dat de korteafstandsradars hierin een belangrijke rol gaan spelen (afhankelijk van de uitvoering). Zodra een gevaarlijke situatie wordt herkend, worden de voorste veiligheidsgordels aangespannen en de stoel van de voorpassagier eventueel in een optimale positie gezet. Het PRE-SAFE Brake assisteert de bestuurder bij het naderen van een uit te voeren noodremingreep. Door radarsensors te koppelen aan Brake Assist PLUS, kan het remsysteem uitrekenen hoeveel remkracht nodig is om een aanrijding te voorkomen. In eerste instantie waarschuwingen waarop remacties dienen te volgen. Gebeurt dat niet, dan zal het volautomatisch afremmen met 40% van de maximale remkracht. Grijpt de bestuurder dan nog niet zelf in dan volgt een remactie met maximale remkracht. Deze 'elektronische kreukelzone' beperkt zodoende de ernst van een eventueel ongeval.
Radartechnologie Mercedes-Benz gebruikt al langer radartechnologie voor onder andere het als extra leverbare DISTRONIC PLUS en Brake Assist PLUS. Beide systemen zijn effectief als het gaat om het voorkomen van kop-staartbotsingen. Deze radartechnologie is voor de S-Klasse nog verder doorontwikkeld en wordt straks ook leverbaar op de nieuwe E-Klasse. De 'langeafstandsradar' krijgt nu een bereik van 200 meter (voorheen 150 meter) en de middenafstandradar kan nu 60 meter vooruit 'kijken'. Dit maakt het mogelijk om (onverwachte) verkeersituaties nog nauwkeuriger te detecteren.
Voetgangersveiligheid De nieuwe E-Klasse wordt standaard uitgerust met een actieve motorkap. Bij een ongeval zorgt een geavanceerd detectiesysteem ervoor dat de motorkap binnen milliseconden circa vijf centimeter omhoog wordt gebracht. Hierdoor wordt het risico op verwondingen bij de betreffende voetganger(s) sterk teruggedrongen. Bijzonder is dat de bestuurder de motorkap zelfstandig (dus zonder werkplaatsbezoek) in de juiste stand kan terugbrengen.
Overige veiligheid Tot de standaard veiligheidsuitrusting van de nieuwe E-Klasse behoren negen airbags (uit te breiden tot elf stuks). Nieuw is de knieairbag voor de bestuurder die evenals de adaptieve frontairbags bij frontale aanrijdingen extra veiligheid biedt. De Pelvisbag beschermt de inzittende ter hoogte van de buik en het bekken. Voorin worden adaptieve gordelkrachtbegrenzers toegepast en actieve hoofdsteunen. Eind 2009 komen optioneel ook adaptieve gordelkrachtbegrenzers voor de achterpassagiers beschikbaar. Deze passen zich automatisch aan de lengte van de passagiers.